Klaus Honnef studierte Soziologie und Geschichte an der Universität zu Köln. Er war von 1965−1970 Redakteur und Ressortchef für Kultur und seit 1967 auch für Unterhaltung bei den „Aachener Nachrichten“. 1968−1970 war er künstlerischer Leiter des „Zentrums für aktuelle Kunst. Gegenverkehr, Aachen“. Von 1970 bis 1974 war er Geschäftsführer des „Westfälischen Kunstvereins“ in Münster und von 1974 bis 1999 Ausstellungschef im „Rheinischen Landesmuseum Bonn“. 1972 war er Mitorganisator der documenta 5 in Kassel, Abteilung „Idee + Idee / Licht“ zusammen mit Konrad Fischer und 1977 Mitorganisator der documenta 6 in Kassel. Mit Evelyn Weiß und in Zusammenarbeit mit Gabriele Honnef-Harling war Klaus Honnef verantwortlich für die Abteilungen Malerei und Fotografie. 1979−1987 war er deutscher Kommissar für die biennale trigon, Steirischer Herbst, Graz.
Seit 2000 freier Ausstellungsmacher und freier Autor für „Kunstforum International“, „Die Welt“, „KUNSTZEITUNG“ und „KUNSTJAHR“; „Eikon. Internationale Zeitschrift für Photographie & Medienkunst“, „Photonews − Zeitung für Fotografie“, „Künstler − Kritisches Lexikon der Gegenwartskunst“. 1980 Berufung als Honorarprofessor für Theorie der Fotografie an die Gesamthochschule Kassel durch den Hessischen Kultusminister. Seit 1986 Lehraufträge und Vertretungsprofessuren an der Gesamthochschule Kassel, der Universität Trier, der Universität Köln, der Fachhochschule Hannover, der Hochschule für Bildende Künste Braunschweig. von 2004–2009 Lehraufträge an der Bergischen Universität Wuppertal und von 2021 bis 2022 Lehrauftrag an der Fachhochschule Dortmund. 1988 Verleihung des „Chevalier de l’ordre des arts et des lettres de république française“. Verleihung des Kulturpreises der DGPH 2011. 1998−2008 Vizepräsident der deutschen Sektion des Internationalen Kunstkritikerverbandes – AICA. Mitglied von ICOM – Deutschland, International Council of Museums – Internationaler Museumsrat; 1989 Mitbegründer und seit 2002 Vorsitzender der Gesellschaft Photo Archiv e.V. in Bonn.